<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<article xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink"
         article-type="news"
         dtd-version="1.1"
         specific-use="production"
         xml:lang="uk">
   <front>
      <journal-meta>
         <journal-id journal-id-type="publisher">Psychosomatic Medicine and General Practice</journal-id>
         <issn>2519-8572</issn>
		 <journal-title-group>
			<journal-title>Psychosomatic Medicine and General Practice</journal-title>
		 </journal-title-group>
         <publisher>
            <publisher-name>Private Publisher 'Chaban O. S.'</publisher-name>
         </publisher>
      </journal-meta>
      <article-meta>
         <article-id pub-id-type="publisher-id">42</article-id>
         <article-id pub-id-type="other">615.212</article-id>
         <article-categories>
            <subj-group>
               <subject>General Practice</subject>
            </subj-group>
         </article-categories>
         <title-group>
            <article-title>The safety of metamizole (Analgin): A critical look</article-title>
            <article-title xml:lang="uk-UA">Безпечність метамізолу (Анальгіну): критичний погляд</article-title>
         </title-group>
         <contrib-group>
            <contrib contrib-type="author">
               <name name-style="western">
                  <surname>Bezsheiko</surname>
                  <given-names>Vitaliy</given-names>
               </name>
               <xref ref-type="aff" rid="aff1">1</xref>
               <xref ref-type="fn" rid="conf1"/>
               <xref ref-type="corresp" rid="cor1"/>
            </contrib>
            <aff id="aff1">
               <institution content-type="dept">Department of Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, Bogomolets National Medical University</institution>
               <addr-line>
                  <named-content content-type="city">Kyiv</named-content>
               </addr-line>
               <country>Ukraine</country>
            </aff>
         </contrib-group>
         <author-notes>
            <corresp id="cor1">
               <email>vitaliybezsh@gmail.com</email>
            </corresp>
         </author-notes>
         <pub-date date-type="pub" iso-8601-date="2017-28-07" publication-format="print">
            <day>28</day>
            <month>7</month>
            <year>2017</year>
         </pub-date>
         <volume>2</volume>
         <issue>3</issue>
         <elocation-id>e020342</elocation-id>
         <permissions>
            <copyright-statement>© 2017, Bezsheiko V.</copyright-statement>
            <copyright-year>2017</copyright-year>
            <copyright-holder>Bezsheiko V.</copyright-holder>
            <license xlink:href="https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/">
               <license-p>This article is distributed under the terms of the <ext-link ext-link-type="uri"
                            xlink:href="http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/">Creative Commons Attribution License</ext-link>, which permits unrestricted use and redistribution provided that the original author and source are credited.</license-p>
            </license>
         </permissions>
         <abstract abstract-type="short">
		 <title>Abstract</title>
		 <p>Analgin is among most popular analgetics that is widely sold in drugstores in Ukraine, but not all doctors and patients are familiar with all its effects.</p>
		 </abstract>
         <trans-abstract abstract-type="short" xml:lang="uk">
		   <title>Анотація</title>
		   <p>Анальгін – це один із популярних знеболюючих препаратів, який широко продається в аптеках України, однак не всі лікарі та пацієнти знайомі із всіма його ефектами</p>
         </trans-abstract>
         <kwd-group kwd-group-type="author-keywords">
            <title>Keywords</title>
            <kwd>analgin</kwd>
            <kwd>metamizole</kwd>
            <kwd>safety</kwd>
            <kwd>agranulocytosis</kwd>
			<kwd>side effects</kwd>
         </kwd-group>
      </article-meta>
   </front>
   <body>
      <sec>
         <title>Актуальність</title>
         <p>Метамізол натрію (комерційна назва в Україні – Анальгін) – входить до переліку найпопулярніших в Україні знеболювальних засобів, він також широко представлений в інших країнах СНД та міститься у складі деяких комбінованих препаратів (наприклад, Спазмалгон). </p>
         <p>Цей неопіоїдний анальгетик вперше був синтезований в Німеччині у 1922 році. Однак через побічні ефекти, що викликали похідні речовини, з якої був синтезований цей препарат (похідні піразолона), він ще довгий час не входив у рутинну медичну практику.  Але згодом завоював популярність через свою аналгетичну, спазмолітичну та антипіретичну дію [<xref ref-type="bibr" rid="bib1">1</xref>].</p>
      </sec>
      <sec>
         <title>Безпечність прийому препарату</title>
         <p>На даний час метамізол заборонений до використання в багатьох країнах світу, наприклад, в США, Франції, Норвегії, Швейцарії, Данії, Саудівській Аравії тощо (загалом у більше ніж 30ти країнах). Він входить до переліку речовин, використання яких заборонено або серйозно обмежене урядами багатьох країн, що відображено у відповідному документі Організації об’єднаних націй [<xref ref-type="bibr" rid="bib2">2</xref>]. На <xref ref-type="fig" rid="fig2">рисунку 1</xref> зображено перелік країн, в яких використання цього препарату заборонене або обмежене (перелік не повний).</p>
         <fig id="fig1">
            <object-id pub-id-type="doi"/>
            <label>Рисунок 1</label>
            <caption>
               <title>Країни, в яких використання метамізолу заборонене/обмежене (перелік не повний) [<xref ref-type="bibr" rid="bib4">4</xref>].</title>
               <p>*Сірий колір – немає даних, скоріше за все прийом не регулюється; світло синій – без рецепта, але з певними обмеженнями; синій – прийом тільки за рецептом (окрім Росії, там прийом не регулюється, помилка автора малюнку); червоний – повністю заборонений. </p>
            </caption>
            <graphic xlink:href="fig1.png"/>
         </fig>
         <p>В США метамізол заборонений із 1977 року. Офіційна причина – через випадки агранулоцитозу та деякими іншими потенційно фатальними станами, пов’язаними із порушенням кровотворення, які здатен викликати цей препарат. Окрім того, цей агранулоцитоз не може бути попередженим регулярним моніторингом стану пацієнта, який приймає цей препарат.  Зазвичай цей стан виникає протягом перших годин після прийому у чутливих осіб і є надзвичайно небезпечним [<xref ref-type="bibr" rid="bib2">2</xref>]. Основна небезпека агранулоцитозу, тобто зменшення кількості нейрофілів &lt;0.5*10<sup>9</sup> клітин/л, полягає у розвитку тяжких інтеркурентних інфекцій [<xref ref-type="bibr" rid="bib3">3</xref>].</p>
         <p>Який же ризик розвитку цього стану? Згідно із даними, отриманими Hedenmalm K. та Spigset O. (2002), агранулоцитоз виникав 1 раз на 1431 призначень препарату. Але ці дані базувались на невеликій вибірці та можуть бути помилковими. Всього в рамках дослідження вони спостерігали 5 випадків, із яких 4 були фатальними [<xref ref-type="bibr" rid="bib5">5</xref>].</p>
         <p>Більш реальні дані були опубліковані в рамках Міжнародного дослідження агранулоцитозу та апластичної анемії у 1986 році. Вчені проаналізували дані, взяті із лікарень Європи та Ізраїлю, і прийшли до висновку, що ризик становить приблизно 1 випадок на кожні 1.1 млн прийомів препарату [<xref ref-type="bibr" rid="bib6">6</xref>]. <bold>У цілому, якщо взяти Україну, то згідно із цими та іншими даними, враховуючи, що кожен  житель буде приймати препарат 1 раз на місяць, слід очікувати 100 або більше смертей від його побічних дій кожного року.</bold>  Слід зазначити, що підвищений ризик виникнення агранулоцитозу має й інший аналгетичний та протизапальний засіб, індометацин, однак він (ризик) приблизно в 5 разів менший, ніж у метамізолу [<xref ref-type="bibr" rid="bib6">6</xref>].</p>
         <p>Для наглядності на <xref ref-type="fig" rid="fig2">рисунку 2</xref> вказані всі випадки агранолуцитозу, зареєстровані в Німеччині, протягом 1990-2012 років. Відмітимо, що в цій країні метамізол випусується за рецептом.</p>
         <fig id="fig2">
            <object-id pub-id-type="doi"/>
            <label>Рисунок 2</label>
            <caption>
               <title>Кількість призначень метамізолу в Німеччині та асоційовані випадки агранулоцитозу, в яких встановлений зв’язок із його прийомом [<xref ref-type="bibr" rid="bib3">3</xref>].</title>
            </caption>
            <graphic xlink:href="fig2.png"/>
         </fig>
      </sec>
      <sec>
         <title>Висновок</title>
         <p>Таким чином, незважаючи на свою ефективність, метамізол (Анальгін) має потенційно летальні побічні дії, через які він є забороненим або призначається тільки за рецептом в багатьох країнах. Згідно із підрахунками, в Україні кожного року через цю побічну дію може помирати 100 людей на рік. З іншого боку, базуючись на його популярність (займає надзвичайно велику частину ринку по аналгетичним засобам) та доступність в Україні, та, порівнюючи це з даними, взятими на німецькій популяції, це число може бути значно більшим.</p>
      </sec>
   </body>
   <back>
      <fn-group>
         <title>Competing interests</title>
         <fn fn-type="conflict" id="conf1">
            <p>The author declare that no competing interests exist.</p>
         </fn>
      </fn-group>
      <ref-list>
         <title>References</title>
         <ref id="bib1">
            <element-citation publication-type="journal">
               <person-group person-group-type="author">
                  <name>
                     <surname>Fendrich</surname>
                     <given-names>Z</given-names>
                  </name>
               </person-group>
               <article-title>Metamizol--a new effective analgesic with a long history: Overview of its pharmacology and clinical use</article-title>
               <source>Casopis Lekaru Ceskych</source>
               <year>2000</year>
               <volume>139</volume>
               <issue>14</issue>
               <fpage>440</fpage>
               <lpage>444</lpage>
			   <ext-link ext-link-type="uri">http://www.prolekare.cz/en/journal-of-czech-physicians-article/metamizol-a-new-effective-analgesic-with-a-long-history-a-survey-of-pharmacology-and-clinicalapplications-25968?confirm_rules=1</ext-link>
               <pub-id pub-id-type="pmid">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11048407</pub-id>
            </element-citation>
         </ref>
         <ref id="bib2">
            <element-citation publication-type="book">
               <person-group person-group-type="author">
                  <collab>United Nations</collab>
               </person-group>
               <source>Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted or Not Approved by Governments</source>
               <publisher-loc>New York</publisher-loc>
               <publisher-name>DESA</publisher-name>
               <year>2005</year>
               <ext-link ext-link-type="uri">https://www.un.org/esa/coordination/CL12.pdf</ext-link>
            </element-citation>
         </ref>
         <ref id="bib3">
            <element-citation publication-type="journal">
               <person-group person-group-type="author">
                  <name>
                     <surname>Stammschulte</surname>
                     <given-names>T</given-names>
                  </name>
                  <name>
                     <surname>Ludwig</surname>
                     <given-names>WD</given-names>
                  </name>
                  <name>
                     <surname>Mühlbauer</surname>
                     <given-names>B</given-names>
                  </name>
                  <name>
                     <surname>Bronder</surname>
                     <given-names>E</given-names>
                  </name>
                  <name>
                     <surname>Gundert-Remy</surname>
                     <given-names>U</given-names>
                  </name>
               </person-group>
               <article-title>Metamizole (dipyrone)-associated agranulocytosis: An analysis of German spontaneous reports 1990-2012</article-title>
               <source>Eur J Clin Pharmacol</source>
               <year>2015</year>
               <volume>71</volume>
               <issue>9</issue>
               <fpage>1129</fpage>
               <lpage>1138</lpage>
               <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/s00228-015-1895-y</pub-id>
               <pub-id pub-id-type="pmid">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26169297</pub-id>
            </element-citation>
         </ref>
         <ref id="bib4">
            <element-citation publication-type="journal">
               <person-group person-group-type="author">
                  <name>
                     <surname>Hedenmalm</surname>
                     <given-names>K</given-names>
                  </name>
                  <name>
                     <surname>Spigset</surname>
                     <given-names>O</given-names>
                  </name>
               </person-group>
               <article-title>Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole)</article-title>
               <source>Eur J Clin Pharmacol</source>
               <year>2002</year>
               <volume>58</volume>
               <fpage>265</fpage>
               <lpage>274</lpage>
               <pub-id pub-id-type="doi">10.1007/s00228-002-0465-2</pub-id>
               <pub-id pub-id-type="pmid">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12136373</pub-id>
            </element-citation>
         </ref>
         <ref id="bib5">
            <element-citation publication-type="journal">
               <person-group person-group-type="author">
                  <collab>The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Group</collab>
               </person-group>
               <article-title>Risks of agranulocytosis and aplastic anemia: A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics</article-title>
               <source>JAMA</source>
               <year>1986</year>
               <volume>256</volume>
               <issue>13</issue>
               <fpage>1749</fpage>
               <lpage>1757</lpage>
               <pub-id pub-id-type="pmid">https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3747087</pub-id>
               <ext-link ext-link-type="uri">http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/362427</ext-link>
            </element-citation>
         </ref>
         <ref id="bib6">
            <element-citation publication-type="journal">
               <person-group person-group-type="author">
                  <collab>Wikipedia, By Fuse809 (Own work)</collab>
               </person-group>
			   <article-title>Metamizole legal status by country</article-title>
			   <source>Wikipedia</source>
               <ext-link ext-link-type="uri">https://commons.wikimedia.org/wiki/File%3AMetamizole_legal_status_by_country2.png</ext-link>
            </element-citation>
         </ref>
      </ref-list>
   </back>
</article>
